新华深读｜大脑也怕“超载”

你知道吗？就(jiù)在此刻，你的(de)(de)皮肤和心脏正以不同的节奏悄悄变老。想象(xiǎngxiàng)一下，这两种不同的衰老节奏就像你身体里同时运行的两种“衰老时钟”——一种时钟的秒针随着每一次细胞的快速分裂而滴答作响，记录着生长的痕迹，“皮肤时钟”便属于(shǔyú)这一种；另一种时钟的时针则缓慢移动，铭刻着长年累月辛勤工作带来(dàilái)的磨损，例如“心脏时钟”。

实际上，这种“不同步衰老”现象遍布我们身体的各个部分(bùfèn)——有些器官(qìguān)似乎总比其他器官更早显现老态。这究竟是为什么呢？

近日，中国科学院上海(shànghǎi)营养与健康研究所李昕团队揭开了这个谜团，相关研究成果(yánjiūchéngguǒ)发表在《自然·衰老》期刊。研究发现，我们身体的“能量工厂”——线粒体内部编码了一套(yītào)“双相分子时钟”，这意味着我们体内的细胞会通过两种截然不同的模式记录时间(jìlùshíjiān)的流逝(liúshì)，同时也解释了我们身体的不同器官为何会“异步衰老”。

线粒体时钟揭示器官异步衰老的奥秘 图片来源：作者

科学侦探：追踪线粒体的(de)“衰老密码”

为了揭示这两个截然不同的衰老时钟(shízhōng)，研究员展开了一项富有挑战的科学探索，如同侦探一般在细胞深处搜寻线粒体(xiànlìtǐ)的衰老密码。

“案发现场”——线粒体(xiànlìtǐ)基因组：线粒体非常独特，它们被认为是远古细菌与宿主细胞共生演化的产物，自身拥有小小的环状 DNA，独立于细胞核 DNA 大家庭之外。这赋予了其独有的特性，例如，线粒体 DNA 缺乏(quēfá)结构上与其紧密结合的蛋白质的保护，DNA 损伤修复的效率较低，导致它的突变率(tūbiànlǜ)高达细胞核 DNA 的 100 到 1000 倍。这种高突变率使得线粒体 DNA 就像精密(jīngmì)的光盘(guāngpán)，记录着生命历程中微小(wēixiǎo)损伤的累积(lěijī)。

“破案工具”——罕见变异识别(shíbié)技术：这一技术就像“基因组放大镜”，可以精准(jīngzhǔn)定位(dìngwèi)发生突变的线粒体(xiànlìtǐ)(xiànlìtǐ) DNA 区域。研究员选取了 838 名 20—70 岁的健康个体作为研究对象，通过对其 47 种不同组织（涵盖皮肤、心脏、大脑等）的高通量测序（一种检测DNA及其产物序列的技术）数据进行(jìnxíng)分析，实现了对线粒体 DNA 低频突变的深度挖掘。最(zuì)终，我们捕捉到仅存于小部分细胞的线粒体 DNA 的微小变化（这种现象称为线粒体 DNA 的异质性），并(bìng)绘制出迄今最全面(quánmiàn)、系统的人体组织特异性线粒体突变“衰老图谱”。

科学发现：人体内的两套“衰老(shuāilǎo)时钟”

衰老并非一个简单且统一的(de)整体(zhěngtǐ)衰退过程，而是一个复杂的双轨演化进程。线粒体“双相分子时钟”的提出，为我们理解这种复杂性以及不同器官为何会呈现独特(dútè)的衰老轨迹提供了全新视角。

实际上，人体器官衰老方式的差异，反映了其细胞内线粒体通过两种截然不同(jiéránbùtóng)的途径积累突变，而不同途径的选择又在(zài)很大程度上取决于这些组织自身的功能(gōngnéng)特性。让我们以“双相(shuāngxiāng)分子时钟”为透镜，再来重新认识不同类型器官的衰老过程：

“快闪族”器官（如皮肤、消化道、肝脏等增殖性组织）：这些器官的细胞会(huì)持续更新换代。研究表明，在(zài)每一代细胞分裂过程中，线粒体 DNA 随机产生(chǎnshēng)的复制错误会被传递下去，并在组织内(nèi)不断(bùduàn)积累。这就像一个电脑程序，每次更新（细胞分裂）时都(dōu)会引入一些小 bug（突变），日积月累，这些 bug 不断增加，就可能导致功能(gōngnéng)故障，甚至“系统崩溃”（即组织功能障碍或肿瘤发生）。这些随机产生且通常具有破坏性的突变持续累积，如同(rútóng)为这类器官的衰老进程装上了精密的“计时器”。

“长跑选手”器官（如心脏(xīnzàng)、大脑、肌肉等终末分化组织）：这些辛勤(xīnqín)运作的器官在发育成熟后基本(jīběn)不依赖细胞分裂(xìbāofēnliè)来进行自我维护。它们衰老的特征表现为突变主要(zhǔyào)集中在线粒体 DNA 的特定“热点(rèdiǎn)”区域，尤其是(shì)线粒体 DNA 复制调控区域。这显然不同于整个电脑程序更新（细胞分裂）产生的 bug，更类似于 CPU 等高能耗区域（线粒体 DNA 复制调控区域）由于长期运行(yùnxíng)压力（线粒体更新换代及 DNA 复制）而产生的特定“电路板烧蚀”（热点突变）。这种“确定性(quèdìngxìng)损伤热点”模式，记录着这类器官高代谢活动积累的“磨损”。

线粒体 DNA 突变随衰老积累的两种模式 图片来源：作者

此外，另一项有趣的发现是，氧自由基（ROS）常常(chángcháng)被认为(rènwéi)通过氧化损伤来驱动衰老，虽然 ROS 相关的损伤确实存在(zài)，尤其是在高能耗组织的特定损伤位点，但它并不会(búhuì)像其他类型的突变那样(nàyàng)随着年龄的增长而在线粒体中累积。这可能表明，我们的细胞拥有高效(gāoxiào)的机制来修复或清除这类损伤，或者与复制错误和热点突变相比，它造成的突变负荷并不突出。

线粒体时钟的(de)这种“双相性”就像(xiàng)一枚硬币的两面：增殖组织的“时间之熵”与(yǔ)代谢组织的“空间之损”。这种“双相”特性巧妙地统一(tǒngyī)了衰老(shuāilǎo)研究中两个曾被分别讨论的概念：“复制衰老”（与细胞分裂极限相关）和“代谢衰老”（与能量产生和损伤相关），共同构成了衰老的全景图谱。

未来已来(yǐlái)：定制你的抗衰老方案

正如李昕研究(yánjiū)员所说：“线粒体时钟”为我们提供了一个新的(de)(de)(de)衰老研究工具，相当于为每个器官配备了专属时序相位的“衰老 GPS”。展望未来，我们或许能通过对特定标志物的精密分析，来评估各个器官的生物学年龄和衰老轨迹，有望在症状出现之前就(jiù)预测出患上衰老相关疾病的风险。

同时，理解不同(bùtóng)器官的不同衰老(shuāilǎo)方式，也为制定靶向性策略打开了思路(sīlù)。对于“快闪族”器官（如皮肤和肠道），未来的干预措施可能聚焦于提高(tígāo) DNA 复制的保真度，或增强针对这些广泛突变的修复机制；对于“长跑选手”器官（如心脏和大脑），干预策略则可能包括(bāokuò)保护这些特定的脆弱(cuìruò)位点，或更好地管理细胞能量需求以减少磨损。

这项研究揭示了“线粒体(xiànlìtǐ)双相时钟”机制——就像为人体装上了精密的“衰老 GPS”，为我们理解和应对(yìngduì)器官差异性衰老提供(tígōng)了一个强有力的全新框架。它不仅为我们提供了一个巧妙的视角，得以窥见(kuījiàn)器官衰老的复杂过程，更重要的是为未来医学开辟了新路径。通过解读这些来自细胞内部的“衰老密码”，我们有望(yǒuwàng)开发出更早期的疾病预警方法，以及针对特定器官的精准(jīngzhǔn)干预策略。

这些(zhèxiē)“线粒体时钟”的滴答声，是身体向我们传递的重要信息，而科学家们正在(zài)学习如何破译它的含义，以期最终实现(shíxiàn)健康老龄化的美好愿景。这项(zhèxiàng)研究(yánjiū)的终极目标并非追求长生不老，而是要实现“老而不衰”，让人类在延年益寿的同时，拥有更健康的身体、更高的生活质量。

作者丨王振国 中国科学院上海营养与健康(jiànkāng)研究所